深度盘点 2022年度AI在抗体药物发现范畴大事件

　　刚刚曩昔的2022年无疑是AI技能屡获打破的一年，特别是在生命科学范畴，AI又一次展现了其所具有的革命性打破潜力。3月份，David Baker课题组宣告只是依据靶点蛋白的结构信息即可规划具有高亲和力的迷你蛋白[1]；9月份，依据深度学习的蛋白序列规划办法ProteinMPNN证明能愈加快速、精准地解救De novo规划的AI蛋白质，到达开始的功能规划意图[2]；11月份，Meta公司的人工智能模型ESMFold宣告在2周内猜测了六亿多个蛋白质结构，且速度超越AlphaFold2一个数量级[3]。众所周知，抗体是蛋白质的一员，AI在蛋白质猜测方面的不断打破促进人们等待其在抗体药物规划范畴大显神通。

　　回忆2022年，AI在抗体药物发现范畴有哪些值得盘点的大事件？它又将怎么影响2023年抗体药物职业的开展？本期Dr.X栏目特别邀请了晶泰科技抗体药物部的研制科学家龙云飞博士，与咱们聊一聊在他心目中2022年度最值得抗体药物研制职业重视的人工智能打破性作用。

　　2022年4月5日，美国生物技能公司Biolojic Design宣告其AU-007发动临床研讨[4]。AU-007是一款IL-2抗体，据Biolojic Design称是首款进入临床试验的彻底来自核算机规划的立异抗体药。该款抗体药现已被搬运给Aulos Bioscience，正在澳大利亚招募患者进行临床试验。Biolojic Design公司的人工智能渠道经过核算模仿抗体在人体免疫系统的进化进程，规划得到能够与特定抗原表位结合的医治性抗体。

　　Biolojic首要依据已知的IL-2三聚体受体复合物结构信息，选用机器学习算法在抗原-抗体复合物数据库中选择得到合理的模板抗体。该模板抗体尽管无法与IL-2结合，可是机器学习算法猜测其与IL-2外表结构互补，提示该模板抗体具有进一步研制的潜力。接着，Biolojic运用一个机器学习模型引荐要害残基位点，并运用聚集文库练习了一个点骤变猜测模型来得到一个三骤变构成的引荐骤变组合。最终，Biolojic运用多个机器学习模型进行人源改造和对稳定性与产值进行选择。

　　图1 运用AI算法模仿天然抗体选择进程规划AU-007医治性抗体示意图[4]

　　传统抗体发现的办法（比方杂交瘤和噬菌体展现）一般能够针对特定抗原找到较高亲和力的抗体，但要找到针对此抗原上特定表位的抗体是比较困难的。事实上，找到针对特定表位的功能性抗体是药物发现中的常见需求。依据理性假定的核算抗体规划测验满意上述需求。Biolojic Design将机器学习AI、传统抗体发现办法进行了有机结合，完结了令人形象深入的优异作用。Biolojic Design的核算规划处理计划包含抗体模板构建、聚集文库、人源化、稳定性猜测、产值猜测等模块。实践上，上述处理计划中的每一个模块都能够被深度学习AI办法推翻式改善，完结“下一代抗体发现渠道”的打造，更好更快地找到医治性抗体。

　　Observed Antibody Space(OAS) database是2018年揭露的经过标示的免疫组库数据集，其间包含来自80多个研讨的数十亿条抗体序列信息。但是，因为测序技能的局限性或者是测序中存在的过错，OAS的抗体序列信息完好度并不高，约80%的抗体序列的N端至少缺失一位残基信息，约43%的抗体序列缺失了前15个残基位点信息。很多缺失的序列信息将极大程度上影响抗体数据库的精确性。

　　来自牛津大学的Charlotte M. Deane团队依据OAS数据练习得到了一款言语模型AbLang，能够用于康复抗体序列中的缺失残基信息[5]。在练习完结后，如下图所示，首要将带有不知道残基信息的抗体序列信息输入AbLang模型，其间的不知道残基用*号表明；接着，AbLang将经过猜测*号方位处每个氨基酸呈现的或许性，从中选出或许性最高的氨基酸残基作为猜测成果。成果显现，Ablang对缺失残基的猜测精度均高于依据ImMunoGeneTics (IMGT)的算法和通用蛋白质言语模型ESM-1b算法。

　　抗体来源于包含基因重排、体细胞骤变等免疫系统内部的进化。针对缺失残基的抗体序列，现在的办法是经过IMGT含有的胚系信息进行残基猜测，需求消耗很多时刻而且成果精确性不高。Ablang模型最大的优势在于不需求提早了解抗体序列的胚系信息，即可对残基信息进行精确猜测，而且猜测精度高于依据IMGT的办法和依据ESM-1b模型的办法。此外，Ablang还能有用提取抗体序列的不同特征表明，用于下流的监督学习使命（比方可开发性猜测）、抗体结构猜测和De novo抗体规划，助力抗体药物发现。

　　抗原与抗体的特异性辨认首要依赖于抗体CDR区域，该区域结构的精准猜测将有利于了解抗原抗体结合形式，然后完结对特异性抗体的理性规划。前人针对抗体结构猜测的AI算法包含DeepAb和ABlooper，尽管二者均能够完结对CDR区的结构猜测，但仍然存在运用局限性（包含核算速度慢耗时长、猜测精度低、适用范围小等）。

　　IgFold是由约翰霍普金斯大学Jeffrey. J. Gray课题组练习得到的一种直接由抗体序列快速猜测抗体结构的AI模型[6]。该模型充沛利用AntiBERTy（一个用558M量级的天然抗体序列进行预练习取得的言语模型）学习天然抗体的序列与结构特征，可直接经过猜测各原子的三维坐标方位以确认抗体结构。IgFold的另一个亮点是答应运用模板信息进行条件生成，例如运用non-H3残基作为模板进行抗体结构猜测，能够有用提高猜测成果的精确性。与此一起，IgFold还能额定供给差错评价东西，以此来评价所得抗体结构的精确性，经过设置合理的置信度阈值，能够有用地协助药物研制科学家选择可靠性高的数据用于进一步研讨。比对数据显现，IgFold与AlphaFold的猜测精确性适当，相较于DeepAb和ABlooper核算速度更快、通量更高、适用范围更广。

　　现在AI在抗体药物发现中面对的瓶颈之一是现在能够用于抗体药物发现与规划的抗体结构数据十分少。依据结构的特征往往比依据序列的特征更有或许处理实践问题。所以抗体结构猜测算法是很有必要进行研制的。相似AlphaFold2的蛋白质结构猜测的办法经过MSA来发掘序列的共进化信息，然后经过图网络和注意力机制完结精准的结构猜测。但是因为抗体数据天然缺少共进化信息，经过MSA得到有用的序列表征存在困难。

　　IgFold模型运用AntiBERTy预练习言语模型代替Alphafold2中的MSA进程，在处理上述困难上具有必定作用。一起言语模型的推理速度要远高于传统的MSA核算，使得IgFold在猜测抗体结构的速度上有巨大优势(原作者运用IgFold构建猜测数据集，将已知的抗体结构空间扩展了40倍)，有助于高通量的AI抗体研制流程的建立。

　　疾病的感染是病原体与宿主细胞产生相互作用的进程。若是病原体产生骤变，且宿主来不及产生对应的免疫抗体，那么疾病就或许产生爆发性盛行，比方现在正大规划盛行的新冠病毒、流感病毒等。若是病原体简单产生高频骤变，那么其盛行时刻、危害性就愈加不行猜测，或许形成难以估计的丢失。

　　来自苏黎世联邦理工学院的Sai T. Reddy课题组以SARS-CoV-2病原体作为研讨目标，提出了一种依据机器学习的蛋白质工程技能（深度骤变学习模型DML），并于2022年8月宣布在Cell期刊[7]。首要规划ACE2蛋白的受体结合域（RBD）组合骤变文库，再结合酵母展现技能、深度测序和机器学习技能，练习取得具有杰出功能的机器学习模型用于猜测骤变的RBD是否能与ACE2结合以及逃逸现有的中和抗体。此机器学习模型对骤变RBD与ACE2结合的猜测精确率为91.67%，非结合猜测精确率为100%，整体猜测精确率达93.48%。这表明机器学习能够协助研制人员用相对较低的本钱，在较短的时刻内完结对数十亿级规划的宽广序列空间的探究，完结经典的抗体发现试验无法短时刻内处理的问题，可用于和辅导未来医治性抗体和疫苗的开发。

　　依据靶点的药物发现是现在药物研制的重要途径之一。这种办法期望靶点最好是不产生改变的。假如靶点蛋白产生变异、高度变异乃至快速高度变异，那么对应的药物研制难度是指数级提高的。因为新冠病毒的快速高度变异导致一些已有的抗体药物对新冠病毒失效，咱们十分惋惜地看到不少现已获批的新冠抗体药物被美国FDA吊销临床授权或修正剂量，一起咱们也十分忧虑现在有用的新冠药物无法应对下一轮严重变异。假如咱们是依据现已呈现的变异病毒去研制对应的抗体药物，那么研制速度或许是赶不上病毒变异速度的，这是被动式药物研制的坏处。那么咱们是否有或许变被动为自动、在病毒还没实践变异前就快速预知潜在的严重变异然后提早研制药物呢？这篇DML作业就供给了一个具有可行性的PoC计划，是一个展现AI革新抗体药物研制的绝佳示例。

　　2022年，AI在抗体药物发现范畴一路高歌猛进。从抗体序列预练习模型AbLang，到抗体结构猜测模型IgFold，到自动式高变异靶点的抗体逃逸猜测模型DML，再到首款依托核算规划的IL-2抗体进入临床试验，咱们能够看到AI技能的成功落地是经过一系列处理子问题的AI模型与传统抗体发现和抗体工程的湿试验办法有机交融而达到的。晶泰科技信任AI在抗体药物发现范畴的运用是必然趋势，只要充沛了解并把握经典抗体发现技能、传统核算规划技能、最先进AI技能，相互扬长避短，并结合高通量试验设备才能够打破抗体药物发现中的现有瓶颈，加快AI在抗体药物研制范畴的线年，晶泰科技“AI驱动的下一代抗体发现渠道”会为职业带来什么样的技能打破？让咱们一起等待！